Vergleichende Untersuchungen von Delayed Release-Systemen in Abhängigkeit von Wirkstoffeigenschaften

Episode von Fakultät für Chemie und Pharmazie - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 01/06 von Ludwig-Maximilians-Universität München · 29. Januar 2001

Die vorliegende Arbeit befasste sich mit der Möglichkeit und den Strategien zur Herstellung

von Delayed Release-Systemen in Abhängigkeit von Wirkstoffeigenschaften.

Dabei diente das Prinzip eines durch Sprengmittelquellung verursachten Aufplatzens

des Filmüberzuges als Basis für eine zeitlich verzögerte Wirkstofffreisetzung von

Hydrocortison sowie von Aminophyllin.

Als Grundlage wurden Formulierungen für Tabletten, die einerseits eine hohe Stabilität

für den anschließenden Wirbelschichtprozess und andererseits eine rasche Freisetzung

des Wirkstoffes sicherstellen, untersucht. Außerdem wurden Pellets mit vergleichbaren

Freisetzungen hergestellt.

Ein besonderes Interesse galt der vergleichenden Untersuchung der Einflüsse verschiedener

Filmbildner auf die Verzögerung der Freisetzung von Hydrocortison als

hydrophobem Wirkstoff gegenüber dem hydrophilen Arzneistoff Aminophyllin aus

Tabletten.

Die Tabletten und Pellets wurden mit magensaftresistentem Filmbildner überzogen,

um die Freisetzung durch den pH-Wert zu steuern.

Ferner wurde der Einfluss von Viskosität und von lipophilen Zusätzen bei wässrig

aufgebrachten Hydrogelbildnern auf die Verzögerung der Freisetzung vergleichend

untersucht.

Weiterhin wurden vier wasserunlösliche Polymere untersucht, von denen zwei Cellulosederivate

darstellen und zwei aus der Gruppe der vollsynthetischen Polymethylmethacrylat-

Derivate stammen. Ferner wurden organische Filmlösungen und

wässrige Dispersionen, unterschiedliche Weichmacher und Porenbildner sowie Antiklebemittel

und der Einfluss thermischer Nachbehandlung miteinander verglichen.

Außerdem waren Freisetzungsuntersuchungen in unterschiedlichen Medien zum

Vergleich der unterschiedlichen Darreichungsformen in Hinblick auf eine abzuschätzende

in-vitro/in-vivo-Beziehung von Bedeutung. Wichtig war ferner die Lagerstabilität

der Freisetzungen und die chemische Stabilität der Wirkstoffe nach Lagerung bei

definierten Temperaturen über bis zu 2 Jahren.

Untersuchungen zur chronopharmakologischen Arzneistoffapplikation von Hydrocortisonhemisuccinat

mittels elektronischer Infusionspumpen wurden als weitere Möglichkeit

für eine verzögerte Freisetzung einbezogen.

Im wesentlichen ergaben sich folgende Befunde:

1. Für hohe Wirkstoffdosen mit schwer verpressbaren Substanzen stellt die

Formulierung einer Tablette, die eine große Härte aufweist und dennoch eine rasche

Freisetzung des Wirkstoffes gewährleistet, eine besondere Aufgabe dar.

Mit Mannit und Explotab® als Sprengmittel konnten Tabletten mit Aminophyllin

und ebenso auch mit Hydrocortison in niedriger Dosierung hergestellt werden.

Ferner wurde ein Einfluss des Sprengmittelanteils auf die Verzögerung der Freisetzung

von überzogenen Tabletten festgestellt.

2. Eudragit S100, ein Filmbildner, der sich bei einem Schwellen-pH-Wert von etwa

7,5 löst, ergab für Hydrocortisontabletten Überzüge, die nach Herstellung bei

sauren pH-Werten bis einschließlich pH 7,0 stabil waren, jedoch nach einer Lagerung

von 12 Monaten ihre Stabilität verloren. Gleiches galt für Hydrocortisonpellets,

die jedoch bereits nach kürzerer Lagerung instabil wurden. Als Ursache

konnte eine Verflüchtigung des Weichmachers nachgewiesen werden.

Mit dem hydrophilen basischen Aminophyllin war es nicht möglich, säureresistente

Tabletten, die über pH 6,0 stabil waren, herzustellen.

3. Bei der Herstellung von Überzügen spielt der Zeitaufwand eine entsprechende

Rolle. Für Überzüge mit hochviskosen quellenden Substanzen wird eine lange

Phase der Quellung und Lösung der Filmbildner für die Überzugszubereitung

sowie für den Wirbelschichtprozess benötigt. Durch Zusatz von lipophilen Stoffen

konnte sowohl die Prozesszeit verringert als auch die Verzögerung der Freisetzung

erhöht werden. Besonders wirtschaftlich ist die Verwendung von mittelviskoser

Methocel® K4M und 40 % Cetylalkohol. Die Überzüge sind für Hydrocortison

gut, für Aminophyllin wegen der Diffusion durch den Film ungeeignet. In verschiedenen

Freisetzungsmedien wurden stark unterschiedliche Verzögerungen

festgestellt. Eine sehr gute Lagerstabilität war gegeben.

4. Ethylcellulose ist sowohl als organische Lösung als auch als wässrige Dispersion

aufgetragen für Hydrocortison- und Aminophyllintabletten gleichermaßen geeignet.

Ein Porenbildneranteil von 10 % Hydroxypropylmethylcellulose K4M im

Filmüberzug ist für eine reproduzierbare Verzögerung von fünf Stunden ideal.

Polyethylenglykol als Porenbildner erwies sich als ungeeignet. Einsatz des

hydrophilen Weichmachers Triethylcitrat ergab nach Ermittlung einer geeigneten

Konzentration bei gleichen Schichtdicken längere Verzögerungszeiten als lipophiles

Acetyltributylcitrat. Dagegen war bei Verwendung von lipophilem

Weichmacher die Freisetzungsstabilität über zwei Jahre besser. Durch die

Schichtdicke konnte die Verzögerungszeit eingestellt werden. Ferner ist die Abhängigkeit

der Freisetzung vom Freisetzungsmedium sehr gering.

5. Mittels Hochdruckhomogenisation konnten wässrige Dispersionen mit Celluloseacetat

hergestellt werden, deren Teilchengröße mit im Handel befindlichen Dispersionen

anderer Polymere vergleichbar waren. Mit Triethylcitrat als Weichmacher

und Methocel® als Porenbildner eigneten diese sich für Hydrocortisontabletten

gut. Aminophyllin wurde hingegen durch Diffusion schon vor dem Aufplatzen

freigesetzt. Hohe Zeitunterschiede mit dem Faktor 3 wurden bei den Freisetzungsuntersuchungen

in verschiedenen Medien festgestellt. Bei Lagerung kam

es nach 12 Monaten zu einer Verlängerung der verzögerten Freisetzung.

6. Eudragit RS-Film ist mit 10 % Porenbildner Methocel® K4M für Hydrocortisontabletten

sehr gut geeignet. Mit kurzen Prozesszeiten und geringen Schichtdicken

wurden lange Verzögerungen der Freisetzung erreicht. Die Freisetzungszeiten

t60% variierten allerdings in verschiedenen Medien um den Faktor 2, wobei

diese nach Lagerung über 12 Monate stabil waren.

Aminophyllin dagegen interagiert als ionische Substanz mit dem ebenfalls ionischen

Filmbildner und wurde durch Diffusion durch die Filmmembran freigesetzt

und ist daher unter diesen Bedingungen für solche Überzüge ungeeignet.

7. Das Polymer Eudragit NE eignet sich in Kombination mit dem Porenbildner Methocel

® K4M gegenüber dem Porenbildner Polyethylenglykol 20.000 sehr gut für

die Befilmung von Hydrocortisontabletten, da bei kurzen Herstellungszeiten

lange Verzögerungszeiten eingestellt werden konnten. Jedoch verdoppelte sich die Verzögerungszeit in verschiedenen Freisetzungsmedien, während die Lagerstabilität

sehr gut war.

Für Aminophyllin ist Eudragit NE ungeeignet. Die Tabletten blähten sich im

Freisetzungsmedium auf und setzten den Wirkstoff durch Diffusion frei.

8. Ein wichtiges Kriterium für die Bewertung eines Filmbildners für ein Delayed Release-

System stellt die Robustheit der Freisetzungseigenschaften in verschiedenen

Freisetzungsmedien dar. Je unabhängiger von unterschiedlichen Ionenstärken

und pH-Werten die Freisetzung erfolgt, desto besser ist auch eine Übertragung

der in-vitro-Befunde auf in-vivo Bedingungen denkbar. Bei in-vivo Anwendung

müssen zu den in-vitro Bedingungen noch weitere Parameter berücksichtigt

werden wie die Motilität des Magen-Darm-Traktes sowie die Flüssigkeitsverhältnisse,

ferner Enzyme, Gallensalze und Nahrungseinfluss.

9. Die thermische Nachbehandlung zur beschleunigten Nachverfilmung ist zwar für

Aminophyllintabletten mit einer Gelbfärbung der Oberfläche verbunden, trägt jedoch

bei allen Filmbildnern zu einer Verlängerung und Stabilisierung der Verzögerungszeit

bei.

10. Die Wirkstoffe waren in allen Zubereitungen nach Lagerung von bis zu 24 Monaten

bei 20 °C und 30 °C stabil.

11. Wie die vorliegenden Untersuchungen zeigen, sind Freisetzungseigenschaften

von Wirkstoffen für Delayed Release-Systeme zur peroralen Anwendung in hohem

Masse insbesondere von den physikalischen Eigenschaften der Wirkstoffe

abhängig. Konstruktionen von Arzneiformen mit allgemeiner Anwendbarkeit sind

deshalb in der Regel Wunschvorstellungen.

12. Die chemische Stabilität von Hydrocortisonhemisuccinat erwies sich bei der Verwendung

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