Untersuchung der Photoinstabilität von kardiovaskulären Arzneistoffen und Photostabilisierung von Infusionslösungen

Episode von Fakultät für Chemie und Pharmazie - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 01/06 von Ludwig-Maximilians-Universität München · 21. Dezember 2000

Die vorliegende Arbeit befasste sich mit der Charakterisierung der Photoinstabilität

von Arzneistoffen und verschiedenen Darreichungsformen sowie der Photo-stabilisierung

von Infusionslösungen mit transparenten Kunststofffolien.

Die Qualifizierung des eingesetzten Belichtungsgerätes wurde anhand von Radio-

und Spektroradiometeruntersuchungen sowie speziellen Testlösungen durchgeführt.

Für das hochphotoinstabile Chinolonderivat SB-265805-S wurde eine

Charakterisierung der Photoinstabilität als Feststoff und in Lösung unter

Berücksichtigung kinetischer Aspekte und der Wellenlängenabhängigkeit der

Photolyse durchgeführt.

Zudem wurde der Einfluss von parenteral einsetzbaren Hilfsstoffen auf die

Photostabilität von SB-265805-S Lösungen im Hinblick auf eine geeignete

Formulierung untersucht.

Die bisher unbekannte Lichtempfindlichkeit von Wirkstoffen in Lyophilisaten wurde

anhand des Gyrasehemmers untersucht. Dabei wurden auch Einflüsse von

unterschiedlichen Hilfsstoffen und ihren Eigenschaften berücksichtigt.

Zur Photostabilisierung von Infusionslösungen wurden transparente Polymerfilme in

Form von unterschiedlichen sekundären Packmitteln hergestellt und die photo-protektiven

Eigenschaften anhand verschiedener Infusionslösungen ermittelt. Unter

Berücksichtigung der Befunde wurden Anforderungen an UV-Schutzfilme abgeleitet.

Fragen der Photoinstabilität von Arzneistoffen wurden bei den bisher wenig

untersuchten Gruppen der Vasodilatatoren und Antiarrhythmika bearbeitet. Neben

der Zersetzungsgeschwindigkeit und der Ermittlung des photodestruktiven

Wellenlängenbereiches waren auch Hilfsstoffeinflüsse und entstehende Photolyse-produkte

von Interesse. Dabei kamen chromatographische und spektroskopische

Verfahren zur Untersuchung der Abbauprodukte zum Einsatz. Besonders photostabilitätsgefährdete Handelspräparate, wie parenterale und topische

Lösungen, wurden einbezogen, um auch die praktische Auswirkung der

Photoinstabilität zu erfassen.

Im wesentlichen ergaben sich folgende Befunde:

1. Für die Durchführung von reproduzierbaren Photostabilitätsprüfungen spielt

die Qualifizierung des Belichtungsgerätes eine entscheidende Rolle. Die

Untersuchung des zur Verfügung stehenden Gerätes zeigt, das eine

Kombination aus Radiometer, zur Ermittlung der Gesamtbestrahlungsdosis,

Spektroradiometer, zur Untersuchung von spektralen Veränderungen und

Testlösungen, zur Untersuchung der praktischen Relevanz von gemessenen

Abweichungen, sowie Mapping der Probenebene, geeignet ist.

2. Eine Verkürzung der Belichtungszeit durch Erhöhung der Bestrahlungsstärke

zum Erreichen der in der ICH-Richtlinie geforderten Bestrahlungsdosis ist bei

Lösungen aufgrund direkter Proportionalität von Bestrahlungsdosis und Grad

der Zersetzung anwendbar.

3. Die bei höheren Bestrahlungsstärken im Suntest CPS + ermittelten Photolyse-geschwindigkeiten

sind nur eingeschränkt mit unter natürlichen Bedingungen

(Raumlicht) ermittelten vergleichbar. Mit zunehmender Entfernung zum

Fenster sinkt die Lichtintensität und damit die Photolysegeschwindigkeit stark

ab.

4. Der Wirkstoff SB-265805-S stellt ein hochlichtempfindliches Chinolonderivat

dar. Als Ursache der vergleichsweise außerordentlichen Photoinstabilität

wurde die Oximetherstruktur des Substituenten in Position 7 des Chinolin-carbonsäureringes

in Betracht gezogen.

Die Photozersetzung des Gyrasehemmers wird durch Licht mit Wellenlängen

bis 385 nm hervorgerufen. Mit steigender Wirkstoffkonzentration sinkt die

Photolysegeschwindigkeit in Wirkstofflösungen.5. Bei der Formulierung von photoinstabilen Wirkstofflösungen muss mit

Einflüssen von eingesetzten Hilfsstoffen wie Puffersubstanzen und Lösungs-vermittler

gerechnet werden. Bei basischen oder sauren beziehungsweise

zwitterionischen Substanzen wie dem Chinolon SB-265805-S spielt der pH-Wert

der Lösung eine besonders große Rolle.

Antioxidantien führen auch bei Photooxidationen nicht immer zu einer

Photostabilisierung. Bei komplexen Abbauwegen kann ihr Effekt nivelliert

werden.

6. Lyophilisate zeigen als hochporöse feste Darreichungsformen eine deutlich

erhöhte Lichtempfindlichkeit im Vergleich zum Feststoff. Ein hoher Rest-wassergehalt

ist für wasserlösliche Wirkstoffe wie SB-265805-S zu vermeiden,

da dieser die Photostabilität des Lyophilisates herabsetzt.

7. Bei der Auswahl des Gerüstbildners ist bei lichtempfindlichen Wirkstoffen mit

Beeinflussung der Photostabilität zu rechnen. Das Chinolon zeigte sich in

Saccharose- und Lactosekuchen deutlich stabiler als in Mannitol enthaltenden

Lyophilisaten. Ein Einfluss der Kuchenstruktur, amorph oder kristallin, wurde

diskutiert.

8. Die Eindringtiefe von Licht erwies sich in Lyophilisatkuchen deutlich höher als

in Tabletten. Wie anhand von Chinolonlyophilisaten gezeigt werden konnte,

besteht ein Zusammenhang von Art und Konzentration des Gerüstbildners

und der Eindringtiefe von Licht, und damit dem Ausmaß der zersetzten

Wirkstoffmenge.

9. Farblos-transparente Polyethylenfolien sind als Sekundärpackmittel zur

Photostabilisierung von UV-sensiblen Infusionslösungen einsetzbar. Das

Aufschrumpfen der Folien hat keinen nachteiligen Einfluss auf die

Transmission und den stabilisierenden Effekt.

10. Mit 1 % UV-Absorber und 100 µm Folienstärke wird eine zur Photo-stabilisierung

ausreichende Transmissionsreduktion im Wellenlängenbereich bis 380 nm erreicht. Eine Mischung (1:1) der eingesetzten Absorber führt

dabei zu einer kontinuierlich niedrigen Transmission in diesem Bereich. Diese

Filme zeigten daher auch den besten stabilisierenden Effekt und breite

Einsetzbarkeit.

Mit Tauchfilmen überzogene Flaschen sind ebenfalls als Lichtschutz-verpackungen

einsetzbar.

11. Intransparenz von Kunststofffolien ist keine Garantie für ausreichenden

Lichtschutz. Pigmentdichte und Folienstärke sind für eine optimale

Photoprotektion entscheidend.

12. Quartäre HPLC-Pumpen erwiesen sich zur Auftrennung besonders komplexer

Gemische als vorteilhaft. Zur Untersuchung und Detektion der Photo-zersetzungsprodukte

sind On-line-Verfahren wie Diodenarray- und Massen-kopplung

besonders geeignet.

13. Alpha1-Rezeptorantagonisten lassen sich strukturell in zwei Gruppen einteilen,

die sich auch deutlich in ihrer Photoinstabilität unterscheiden. Die einen 2-Aminochinazolinring

enthaltenden Wirkstoffe Prazosinhydrochlorid, Terazosin-hydrochlorid,

Bunazosinhydrochlorid und Doxazosinmesilat zeigten eine, in

obiger Reihenfolge abnehmende, jedoch deutlich höhere Lichtempfindlichkeit

als das 6-Aminouracilderivat Urapidilhydrochlorid. Für die erstgenannte

Gruppe konnten zahlreiche Photolyseprodukte nachgewiesen werden. Eine

erhöhte Photoinstabilität der Furancarbonsäure- beziehungsweise Tetrahydro-furancarbonsäurestruktur

des Substituenten in Position 2 wurde diskutiert.

14. Die Photozersetzung der Alpha1-Rezeptorantagonisten verläuft stark lösungs-mittelabhängig.

Neben Unterschieden in der Zersetzungsgeschwindigkeit

konnte das Auftreten abweichender Zersetzungsprodukte nachgewiesen

werden. Die Wirkstoffe werden durch Licht mit Wellenlängen bis etwa 355 nm

zersetzt. In festen Darreichungsformen können Alpha1-Blocker als photostabil

angesehen werden.

15. In der Gruppe der Vasodilatatoren sind Dipyridamol und Budralazin besonders

photoinstabil. Die Feststoffe sind deutlich photostabiler als die Wirkstoff-lösungen.

Beide Wirkstoffe zeigen Lichtempfindlichkeit bis zu einer

Wellenlänge von etwa 445 nm.

Dipyridamol zersetzt sich in wässrig-saurer Lösung um den Faktor 6 schneller

als in ethanolischer Lösung und zusätzliche Zersetzungsprodukte konnten

nachgewiesen werden. Eine mehrfache Oxidation unter Lichteinfluss wurde

diskutiert. Lichtschutz für die Infusionslösung während der Applikation ist zu

fordern.

Budralazin zeigt eine auffällige Zersetzungskinetik. Für das einzige Photo-zersetzungsprodukt

wurde das Cis-Isomer vorgeschlagen.

Minoxidil ist in Wasser-Ethanol-Propylenglykol-Mischungen zur topischen

Anwendung photostabiler als in rein wässrigen Lösungen. Der Feststoff zeigt

keine Photozersetzung.

Trapidil-, Diltiazem-, und Verapamilhydrochlorid sind trotz der Lichtschutz-forderungen

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