Eine neue Domäne der IL-6 Rezeptor β -Kette, gp130, vermittelt Zellwachstum und die Aktivierung der Kinasen Hck und Erk

Episode von Fakultät für Chemie und Pharmazie - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 01/06 von Ludwig-Maximilians-Universität München · 18. Dezember 2000

IL-6 spielt eine entscheidende Rolle für die Entstehung vieler Krankheiten, ins-besondere

des Plasmozytoms. Über die molekularen Mechanismen die daran be-teiligt

sind, lagen allerdings bisher wenig Daten vor. Aufgrund eigener Vorarbei-ten

war bekannt, dass IL-6 die Src-Kinasen Hck, Fyn und Lyn aktiviert. Ziel die-ser

Arbeit war es, genauere Erkenntnisse über die genauen Mechanismen dieser

Aktivierung zu gewinnen.

Mittels Mutationsanalysen wurde eine „saure Domäne“ zwischen den Aminosäu-ren

771 und 811 von gp130 als Bindungsregion für die Src-Kinase Hck identifi-ziert.

Dieses Bindungsmotiv wurde bisher noch nicht für gp130 beschrieben. Die

Bindung von Hck an gp130 war unabhängig von den benachbarten Bindungsstel-len

für Shp-2 (Y759) und STAT3 (Y767, Y814). In faktor-abhängig wachsenden

Baf-B03 Zellen resultierte die Deletion der Hck-Bindungsdomäne (d 771-811) in

einem deutlich reduzierten Wachstum nach Stimulation von gp130. Die Aktivität

der Src-Kinase Hck war in d-771-811 Transfektanten im Vergleich zu wt gp130

exprimierenden Zellen (Eg) deutlich reduziert. In d 771-811 exprimierenden Zel-len

war außerdem die Aktivierung von Erk sowie die Deaktivierung und

Dephosphorylierung von Pyk2 unterbrochen. Daher scheint der Signalweg an

dem Hck beteiligt ist einen wesentlichen Einfluss auf die Vermittlung von

Wachstumssignalen, die über gp130 stimuliert werden, zu besitzen. Zur Zeit

werden die weiteren Signale untersucht, die durch über den Hck/gp130-Komplex

vermittelt werden.

Da IL-6 der ein wesentlicher Wachstumsfaktor in der Entstehung des Plasmozy-toms

und die Expansion von frühen hämatopoetischen Vorläuferzellen ist, sollen

diese Untersuchungen zur Identifizierung krankheits-relevanter Signalproteine

oder -domänen führen. Diese Signalproteine würden dann wichtige Ziele für eine

molekular definierte Therapie des Plasmozytoms darstellen.

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