Identifikation von Signalweginteraktionspartnern des Zelladhäsionsmoleküls Muc18/MCAM/CD146

Episode von Fakultät für Chemie und Pharmazie - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 01/06 von Ludwig-Maximilians-Universität München · 28. November 2000

Muc18/MCAM/CD146, ein Zelloberflächenglykoprotein von 113 kD, wurde ursprünglich als

Melanom-Antigen identifiziert, dessen Expression mit Tumorprogression und der Fähigkeit

zur Metastasierung assoziiert ist. Es ist ein Mitglied der Immunglobulinsuperfamilie und

vermittelt homotypische und heterophile Adhäsion.

Aus diesem Grund wurde vermutet, dass Muc18, wie auch andere Zelladhäsionsmoleküle, der

Beginn einer Signalkette ist. Da der zugehörige Ligand immer noch unbekannt ist, wurden zur

Untersuchung dieser Vermutung monoklonale α-Muc18-Antikörper verwendet, um die

Bindung des Liganden zu imitieren.

Nach Kreuzvernetzung von Muc18 in Muc18-Transfektanden und in natürlich Muc18-

exprimierenden Melanomzellen mit verschiedenen α-Muc18-Antikörpern konnte kein

Calcium-Einstrom festgestellt werden, aber eine Reihe von neu Tyrosin-phosphorylierten

Proteinen wurden mittels Western Blot detektiert. Diese lagen bei etwa 50, 70 – 90, 128 und

146 kD. Zwei dieser neu phosphorylierten Proteine wurden als das Adapterprotein p130Cas

(crk-associated substrate) und sein Ligand p105CasL identifiziert. Eine Muc18-assoziierte

Phosphorylierung von fak („focal adhesion kinase“) und fyn (eine Proteintyrosinkinase der

src-Familie) wurde nicht beobachtet. P130Cas und p105CasL, sowie nck, ein weiteres

Adapterprotein, wurden mit Muc18, unabhängig von Muc18-Aktivierung, kopräzipitiert. Fak,

fyn und Paxillin konnten nicht kopräzipitiert werden. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass

der Muc18-Signalweg ähnlich, aber nicht identisch mit dem β1-Integrin-Signalweg ist.

Zusätzlich zu diesen zytosolischen Interaktionspartnern konnten noch weitere, im Zellkern

wirksame Signalpartner von Muc18 identifiziert werden. Bei transienter Transfektion von

Melanomzellen mit Luziferase-Reporterkonstrukten, die jeweils verschiedene Transkriptionsfaktor-

responsive Elemente enthielten, führte Kreuzvernetzung von Muc18 zur Aktivierung

von CRE (cAMP responsive element) und der NF-κB-responsiven Elemente aus dem ICAM-

1-Promotor. Damit sind wahrscheinlich auch CRE-bindende Proteine und NF-κB am Muc18-

Signalweg beteiligt. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass die Bindung von Muc18 an

seinen Liganden nicht nur zur Muc18-vermittelten Zell-Zell-Adhäsion führt, sondern auch zu

Veränderungen in der Genexpression und vielleicht zu verstärkter Expression von anderen

Zelladhäsionsmolekülen.

Somit konnte in dieser Arbeit die Frage, ob Muc18 ein Signalweg-Initiator ist, bejaht, und die

ausgelöste Signalkette punktuell aufgeklärt werden.

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